신항원(neoantigen)은 체세포 유전자 돌연변이에 의해 생긴 단백질로 체내 면역반응을 일으키게 하는 물질이다. 암세포의 유전자 돌연변이에 의해 신항원이 생성되면 이를 인 지한 항원제시세포(APC)가 T세포를 활성화(priming)시켜 암세포를 공격하게 된다. 신항 원 암백신은 이러한 신항원을 투여해 환자의 T세포를 활성화시키는 방식이다. 

신항원 암백신의 주요 타깃은 면역관문억제제(ICI)가 듣지않는 MSS(microsatellite stable) 종양이며, 그 이유는 해당 암종에 존재하는 미충족의료수요 때문이다. 고형암들 오피니언 백순명 연구소장, '신항원 암백신' 개발 "5가지 포인트" 기사입력 : 2022-09-20 10:57 | 수정 : 2022-09-20 13:16 22. 9. 21. 오전 9:38 백순명 연구소장, '신항원 암백신' 개발 "5가지 포인트" | 바이오스펙테이터 www.biospectator.com/view/news_print.php?varAtcId=17205 2/7 중 70% 이상은 표적치료를 위한 돌연변이 마커가 발견되지 않는다. 이러한 암종을 치료 하기 위해 PD-(L)1 요법 등 ICI가 사용되지만, 이들 환자들 중 30% 만이 ICI에 반응을 나 타내는 게 일반적이다. 

ICI에 반응을 나타내는 환자의 경우 암세포의 MSI(microsatellite instability)가 높고 암세 포 신항원에 의한 T세포 활성화가 일어난다. 반면 MSS 암종의 경우 ICI에 반응을 나타내 지 못하며, 면역무시(immunological ignorance) 현상으로 인해 신항원을 통한 T세포 활 성화가 일어나지 않는다. 신항원 암백신은 환자의 면역반응을 활성화시키는데 적합한 신항원을 충분히 주입함으로써 T세포를 활성화시키는 전략이다. 

백순명 테라젠바이오(Theragen Bio) 연구소장은 지난 7일 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파 르나스에서 열린 글로벌 바이오 컨퍼런스(GBC 2022)에서 신항원 암백신의 주요 타깃과 백신개발을 위한 5가지 주요 고려사항에 대해 발표했다. 

백 소장은 “여러 연구들을 통해 ICI를 통해 암세포를 공격하는 T세포들은 신항원을 인식 하는 세포들이라는 게 확인됐다”며 “신항원 암백신의 주요 목적은 자체적으로 신항원을 통한 T세포 활성화를 일으키지 못하는 환자군의 immunological ignorance를 극복하는 것”이라고 말했다. 그는 “면역관문단백질로 인해 T세포가 다시 억제되는 것을 막기위해 ICI와의 병용투여 전략으로 신항원 백신을 개발하는 게 중요하다”고 덧붙였다. 

최근 제넨텍(Genentech)과 바이오엔텍(BioNTech)이 공동개발하고 있는 mRNA 기반 신 항원 암백신이 췌장암 수술후요법(adjuvant) 임상1상에서 긍정적인 초기 결과를 거둔바 있다. 두 회사가 지난 6월 미국 임상종양학회(ASCO)에서 발표한 해당 임상결과에 따르 면, 환자들은 mRNA 백신 ‘BNT122(autogene cevumeran)’와 PD-L1 항체 ‘티쎈트릭 (Tecentriq, atezolizumab)’을 병용투여 받았다. 효능을 평가한 16명의 환자들중 8명이 반 응을 보였으며, 반응을 보인 8명 모두 중앙값(median) 18개월동안의 추적관찰(followup) 기간동안 암이 재발하지 않은 것으로 나타났다. 

백 소장은 "신항원 암백신은 환자의 암세포가 만들어내는 신항원에 기반해 백신을 디자 인해야 하는 개인맞춤식 약물"이라며 "이 때문에 백신개발, 생산에 많은 비용과 시간이 들며 개발과정이 까다롭고, 환자의 HLA에 적합한 항원을 디자인해야 하며 질병단계, 투 약방식에 의해서도 큰 영향을 받는다"고 설명했다. 22. 9. 21. 오전 9:38 백순명 연구소장, '신항원 암백신' 개발 "5가지 포인트" | 바이오스펙테이터 www.biospectator.com/view/news_print.php?varAtcId=17205 3/7 백 소장은 최신까지의 여러 연구결과에 기반해 신항원 암백신 개발시 고려해야 할 △백 신 항원 디자인 △임상시험 디자인 △초기암 포커싱 △백신 투여방식 △임상 가이드라 인 등 5가지 주요 포인트를 짚었다. 

① 백신 항원 디자인 

첫째로 면역반응을 활성화시키는데 적합한 백신 항원 디자인이다. 똑같은 돌연변이 단 백질을 타깃한다고 하더라도, 백신에서 사용하는 항원에 따라 효능이 크게 달라질 수 있 기 때문에 적합한 항원을 만들어 이용해야 한다고 백 소장은 설명했다. 

예를들어, 신항원 백신을 통해 암세포를 공격할 수 있는 CD8+ T세포를 활성화시키기 위 해서는 CD4+ T세포의 활성화가 동반돼야 한다. 그러나 CD4+ 활성화에 필요한 MHC 클 래스(class) II의 경우 MHC에 잘 결합할 수 있는 항원 디자인을 예측하는데 어려움이 있 다는 게 백 소장의 설명이다. 

이러한 문제를 극복하기 위해 머신러닝 등 AI를 이용한 예측 알고리즘이 사용되고 있다. 모더나(Moderna)도 이러한 예측 알고리즘을 활용해 암백신에 사용하는 항원을 선별해 내는 방식을 이용한다. 테라젠은 자사 알고리즘을 활용해 MHC를 통해 항원이 잘 제시 될 수 있는 펩타이드 서열을 분석했다. 그 결과 펩타이드내 돌연변이 서열 위치에 따라 항암효과가 달라지게 되는 것을 확인했다. 

▲돌연변이 서열 위치에 따른 항암효과(백 소장 발표자료) 

② 단일 투약군 임상의 문제점 

둘째로, 만약 MSI 암종을 적응증으로 임상을 진행한다면 ICI+백신 병용투여에 대한 단 일 투약군(single arm)이 아니라 ICI vs 백신+ICI 등 두가지 투약군으로 환자를 배정해 임 상을 진행해야 한다는 것이다. 

MSS 암종의 경우 ICI만으로 효능을 보이기 어렵기 때문에 ICI+백신 단일 투약군만으로 임상을 진행해도 백신의 효능을 해석하는데 큰 어려움이 없다. 그러나 MSI 암종은 ICI만 의 효능인지 백신의 효능이 함께 나타난 것인지 해석하기가 어렵다는 것이다. 

이 때문에 임상2상부터는 환자들을 ICI 단일투여군과 ICI+백신 병용투여군으로 무작위 배정해 임상을 진행하는 게 최근 트렌드라는 게 백 소장의 설명이다. 바이오엔텍이 BNT122로 진행하고 있는 흑색종(melanoma) 임상2상의 경우, ‘키트루다(Keytruda, pembrolizumab)’ 단일투여군과 키트루다+BNT122 병용투여군간 효능을 비교한다. 

③ 초기암 포커싱 셋째로 신항원 암백신의 작용기전(MoA) 특성상 수술후요법, 1차 치료제 등 초기단계 암 을 타깃하는 게 효과적이다. 암백신은 체내 T세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 방 식이기 때문에 환자의 면역체계 상태에 영향을 받게 된다. 후기단계(late line)의 전이성 암의 경우 이미 환자의 면역체계가 많이 망가져있기 때문에 좋은 면역반응을 기대하기 가 어렵다고 백 소장은 설명했다. 제넨텍-바이오엔텍의 mRNA 백신 BNT122는 현재 3가지 암종에 대한 임상 프로그램을 진행중이며 모두 초기단계 암을 타깃한다. 각각 대장암 수술후요법 임상2상, 췌장암 수 술후요법 임상1상, 흑색종 1차치료 세팅 임상2상 등이다. 22. 9. 21. 오전 9:38 백순명 연구소장, '신항원 암백신' 개발 "5가지 포인트"

▲바이오엔텍 BNT122 초기암 임상 

④ 백신 투여방식 넷째로 백신투여 방식에 따라 항암효과가 달라지기 때문에 개발하는 백신에 적합한 투 여방식을 실험적으로 검증해야 한다는 것이다. 펩타이드 백신을 개발하는 아비디아 테크놀로지(Avidea Technologies)가 지난해 국제학 술지 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’에 게재한 동물모델(in vivo) 연구결과에 따르면, 같은 백신이라도 투약 방식에 따라 항암효과다 달라지는 것으로 나타났다(doi: 10.1038/s41590-020-00810-3). 아비디아는 암백신을 마우스모델에 각각 정맥주사(IV), 피하주사(SC)로 투여한 뒤 CD8+ T세포 활성화정도와 종양크기를 측정했다. 실험결과 두가지 투여방식은 비슷한 정도의 T세포 활성화를 보였지만, 정맥주사를 한 마우스만이 종양크기가 줄어드는 것으로 나타났다. 연구팀은 이같은 이유가 백신을 정 맥주사로 투여했을 때 ICI 투약에 따라 효능을 나타내는데 필요하다고 알려진 CD8+ T세 포(stem-like CD8+ T cell) 형성이 유도되기 때문이라는 것을 확인했다. 피하주사로 투여 했을 때는 작용 T세포(effector T cell)의 분화가 주로 유도됐다는 설명이다. 백 소장은 이러한 이유로 각 백신에 최적화된 약물 투약방식을 실험적으로 검증하는 게 중요할 것이라고 설명했다.

▲백신투여 방식에 따른 효능차이 

⑤ 임상시험 규제관련 마지막으로, 임상시험을 진행할 때 QC 등 규제와 관련된 문제를 해결하는 게 중요하다. 개별 환자에서 발견되는 신항원을 타깃해야 하는 신항원 암백신 특성상 개인맞춤형 (personalized) 방식으로 접근해야 하기 때문에 임상시험 QC 등을 맞추는데 어려움이 있 다. 백소장은 이러한 문제를 해결하는데 참고할 수 있는 좋은 예시로 독일 이매틱스 (Immatics Biotechnologies)와 바이오엔텍 등이 공동으로 진행한 GAPVAC-101 임상1상 을 들었다. GAPVAC-101 임상은 교모세포종(glioblastoma)을 적응증으로 개인맞춤식 펩 타이드 백신을 평가한 임상이다. 해당 임상에서 이매틱스는 규제당국과의 논의를 통해 약물제조, 데이터제출 등 임상진 행 방식을 설정했다. 먼저 약물제조와 관련해서, 일반적인 임상이 약물성분(drug composition)을 통일시키는 것과 달리 약물성분을 통일시키지 않고 핵심 제조과정을 통 일시키고, 이 공정을 GMP 수준으로 맞췄다. 그리고 임상시험계획(IND) 신청을 위한 데이터와 관련해서, 전임상에서 사용한 약물성 분 관련 데이터를 규제당국에 우선적으로 제출했으며 이후 임상시험을 진행함에 따라 확보한 개인맞춤별 약물성분 데이터를 1년에 2회씩 제출하는 방식을 이용했다.

백 소장은 “현재 FDA와 국내 식약처의 개인맞춤식 신항원 암백신 관련 임상 가이드라인 이 있기 때문에 해당 내용을 참고하면 도움이 될 것”이라고 말했다. 식약처의 해당 가이 드라인 제목은 “mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가 가이드라인”이다.